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Un fármaco contra el glaucoma se muestra prometedor contra enfermedades neurodegenerativas

La metazolamida eliminan la acumulación de tau y reducen los signos de la enfermedad en animales

Una investigación de la Universidad de Cambridge ha demostrado que un fármaco comúnmente utilizado para tratar el glaucoma protege contra la acumulación en el cerebro de la proteína tau, que causa varias formas de demencia y está implicada en la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores del Instituto de Investigación de la Demencia de la universidad analizaron más de 1.400 compuestos farmacológicos aprobados clínicamente utilizando peces cebra modificados genéticamente para que imitaran las llamadas tauopatías. Descubrieron que los medicamentos conocidos como inhibidores de la anhidrasa carbónica –entre los que se encuentra la metazolamida, un fármaco contra el glaucoma– eliminan la acumulación de tau y reducen los signos de la enfermedad en peces cebra y ratones portadores de las formas mutantes de tau que causan demencias humanas.

Las tauopatías son enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la acumulación en el cerebro de «agregados» de proteína tau dentro de las células nerviosas. Entre ellas se incluyen formas de demencia, la enfermedad de Pick y la parálisis supranuclear progresiva, en las que se cree que la proteína tau es la principal causante de la enfermedad, y la enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica (neurodegeneración causada por traumatismos craneales repetidos, como se ha observado en jugadores de fútbol y rugby), en las que la acumulación de proteína tau es una consecuencia de la enfermedad pero da lugar a la degeneración del tejido cerebral.

Se ha avanzado poco en la búsqueda de medicamentos eficaces para tratar estas enfermedades. Una opción es readaptar los medicamentos existentes. Sin embargo, el análisis de fármacos (en el que se prueban los compuestos frente a modelos de la enfermedad) suele realizarse en cultivos celulares, pero estos no capturan muchas de las características de la acumulación de tau en un organismo vivo.

Para solucionar este problema, el equipo de Cambridge recurrió a modelos de pez cebra que habían desarrollado previamente. Los peces cebra crecen hasta la madurez y pueden reproducirse en dos o tres meses y producir una gran cantidad de crías. Mediante la manipulación genética, es posible imitar enfermedades humanas, ya que muchos genes responsables de enfermedades humanas a menudo tienen equivalentes en el pez cebra.

En un estudio, publicado en Nature Chemical Biology, el profesor David Rubinsztein, la doctora Angeleen Fleming y sus colegas modelaron la tauopatía en el pez cebra y analizaron 1.437 compuestos farmacológicos. Cada uno de estos compuestos ha sido aprobado clínicamente para otras enfermedades.

La Dra. Ana López Ramírez afirmó: «Los peces cebra proporcionan una forma mucho más efectiva y realista de analizar compuestos farmacológicos que el uso de cultivos celulares, que funcionan de manera bastante diferente a los organismos vivos. También nos permiten hacerlo a gran escala, algo que no es factible ni ético en animales más grandes como los ratones».

Por qué funciona el fármaco

Con este método, el equipo demostró que inhibir una enzima conocida como anhidrasa carbónica (importante para regular los niveles de acidez en las células) ayudaba a la célula a deshacerse de la acumulación de proteína tau. Esto se lograba haciendo que los lisosomas (los «incineradores de la célula») se desplazaran a la superficie de la célula, donde se fusionaban con la membrana celular y «escupían» la proteína tau.

Cuando el equipo probó la metazolamida en ratones que habían sido modificados genéticamente para portar la mutación P301S causante de enfermedad humana en tau, que conduce a la acumulación progresiva de agregados de tau en el cerebro, descubrieron que los tratados con el medicamento se desempeñaron mejor en tareas de memoria y mostraron un rendimiento cognitivo mejorado en comparación con los ratones no tratados.

El análisis de los cerebros de los ratones mostró que efectivamente tenían menos agregados de tau y, en consecuencia, una menor reducción de células cerebrales, en comparación con los ratones no tratados.