Subidón de azúcar: los científicos descubren el papel clave de la glucosa en la actividad cerebral

El cerebro humano es goloso y quema casi una cuarta parte de la energía de azúcar del cuerpo, o glucosa, cada día. Ahora, los investigadores de Gladstone Institutes y UC San Francisco (UCSF) han arrojado nueva luz sobre cómo exactamente las neuronas, las células que envían señales eléctricas a través del cerebro, consumen y metabolizan la glucosa, y cómo estas células se adaptan a la escasez de glucosa.

Anteriormente, los científicos habían sospechado que gran parte de la glucosa utilizada por el cerebro era metabolizada por otras células cerebrales llamadas glía, que respaldan la actividad de las neuronas. «Ya sabíamos que el cerebro requiere mucha glucosa, pero no estaba claro cuánto dependen de la glucosa las propias neuronas y qué métodos utilizan para descomponer el azúcar», dice, en un comunicado de la propia universidad, Ken Nakamura, MD, PhD, investigador asociado de Gladstone y autor principal del nuevo estudio publicado en la revista Cell Reports. «Ahora, tenemos una comprensión mucho mejor del combustible básico que hace que las neuronas funcionen».

Estudios anteriores han establecido que la captación de glucosa en el cerebro disminuye en las primeras etapas de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Los nuevos hallazgos podrían conducir al descubrimiento de nuevos enfoques terapéuticos para esas enfermedades y contribuir a una mejor comprensión de cómo mantener el cerebro sano a medida que envejece.

Azúcar simple

Muchos alimentos que comemos se descomponen en glucosa, que se almacena en el hígado y los músculos, se transporta por todo el cuerpo y las células la metabolizan para impulsar las reacciones químicas que nos mantienen vivos.

Los científicos han debatido durante mucho tiempo qué sucede con la glucosa en el cerebro, y muchos han sugerido que las neuronas por sí mismas no metabolizan el azúcar. En cambio, propusieron que las células gliales consumen la mayor parte de la glucosa y luego alimentan las neuronas indirectamente pasándoles un producto metabólico de glucosa llamado lactato. Sin embargo, la evidencia para respaldar esta teoría ha sido escasa, en parte debido a lo difícil que es para los científicos generar cultivos de neuronas en el laboratorio que no contengan también células gliales.

El grupo de Nakamura resolvió este problema utilizando células madre pluripotentes inducidas (células iPS) para generar neuronas humanas puras. La tecnología de células IPS permite a los científicos transformar células adultas recolectadas de muestras de sangre o piel en cualquier tipo de célula del cuerpo.

Los ratones desarrollaron graves problemas de aprendizaje y memoria a medida que envejecían

Luego, los investigadores mezclaron las neuronas con una forma marcada de glucosa que podían rastrear, incluso cuando se descomponía. Este experimento reveló que las propias neuronas eran capaces de absorber la glucosa y procesarla en metabolitos más pequeños.

Para determinar exactamente cómo las neuronas usaban los productos de la glucosa metabolizada, el equipo eliminó dos proteínas clave de las células mediante la edición de genes CRISPR. Una de las proteínas permite que las neuronas importen glucosa, y la otra es necesaria para la glucólisis, la vía principal por la que las células normalmente metabolizan la glucosa. La eliminación de cualquiera de estas proteínas detuvo la descomposición de la glucosa en las neuronas humanas aisladas.

«Esta es la evidencia más directa y clara hasta el momento de que las neuronas metabolizan la glucosa a través de la glucólisis y que necesitan este combustible para mantener niveles normales de energía», dice Nakamura, quien también es profesor asociado en el Departamento de neurología de la UCSF.

Aprendizaje y memoria

A continuación, el grupo de Nakamura recurrió a los ratones para estudiar la importancia del metabolismo neuronal de la glucosa en animales vivos. Diseñaron las neuronas de los animales, pero no otros tipos de células cerebrales, para que carecieran de las proteínas necesarias para la importación de glucosa y la glucólisis. Como resultado, los ratones desarrollaron graves problemas de aprendizaje y memoria a medida que envejecían.

Esto sugiere que las neuronas no solo son capaces de metabolizar la glucosa, sino que también dependen de la glucólisis para su funcionamiento normal, explica Nakamura.

«Curiosamente, algunos de los déficits que vimos en ratones con glucólisis alterada variaron entre machos y hembras», agrega. «Se necesita más investigación para entender exactamente por qué es así».

Myriam M. Chaumeil, PhD, profesora asociada en UCSF y coautora correspondiente del nuevo trabajo, ha estado desarrollando enfoques especializados de neuroimagen, basados en una nueva tecnología llamada carbono-13 hiperpolarizado, que revelan los niveles de ciertos productos moleculares. Las imágenes de su grupo mostraron cómo cambiaba el metabolismo de los cerebros de los ratones cuando se bloqueaba la glucólisis en las neuronas.

Los resultados de las imágenes ayudaron a probar que las neuronas metabolizan la glucosa a través de la glucólisis en animales vivos.

Finalmente, Nakamura y sus colaboradores investigaron cómo se adaptan las neuronas cuando no pueden obtener energía a través de la glucólisis, como podría ser el caso de ciertas enfermedades cerebrales.

Resultó que las neuronas usan otras fuentes de energía, como la galactosa, una molécula de azúcar relacionada. Sin embargo, los investigadores encontraron que la galactosa no era una fuente de energía tan eficiente como la glucosa y que no podía compensar por completo la pérdida del metabolismo de la glucosa.

«Los estudios que hemos llevado a cabo sientan las bases para una mejor comprensión de cómo cambia el metabolismo de la glucosa y contribuye a la enfermedad», dice Nakamura.

Su laboratorio está planeando estudios futuros sobre cómo cambia el metabolismo de la glucosa neuronal con enfermedades neurodegenerativas en colaboración con el equipo de Chaumeil, y cómo las terapias basadas en energía podrían dirigirse al cerebro para estimular la función neuronal.