Identifican un posible nuevo tratamiento contra el cáncer de páncreas a través de tejidos cultivados

Un grupo de investigadores estadounidenses han descubierto un sistema de detección de fármacos que modela los cánceres utilizando tejidos cultivados en laboratorio llamados organoides. Esta novedosa técnica ha permitido hallar un objetivo prometedor para futuros tratamientos contra el cáncer de páncreas, según un nuevo estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine (Nueva York, Estados Unidos).

Para llevar a cabo el estudio, publicado en la revista científica Cell Stem Cell y recogido por Europa press, los científicos probaron más de 6.000 compuestos en sus organoides tumorales de páncreas, que contienen una mutación común que provoca este tipo de neoplasia maligna. Tras los análisis dieron con un compuesto, un medicamento llamado maleato de perhexilina que se usa para el corazón, que frena el crecimiento de los organoides.

Al hilo, descubrieron que la mutación que provoca el cáncer en los organoides obliga a una producción anormalmente alta de colesterol, actividad que el fármaco revierte.

El doctor Todd Evans, coautor principal del estudio, el vicepresidente de investigación en cirugía y miembro del Instituto Hartman para la Regeneración Terapéutica de Órganos de Weill Cornell Medicin, explica que estos hallazgos identifican la síntesis de colesterol hiperactivo como «una vulnerabilidad que puede abordarse en la mayoría de los cánceres de páncreas».

No es la primera vez que los expertos estudian con estos tejidos cultivados. Los organoides se han convertido en herramientas populares para analizar los tejidos en estado de salud y enfermedad. De hecho, suponen una herramienta clave, puesto que pueden fabricarse a partir de tejido humano o animal, pueden recrear gran parte de la compleja arquitectura de un órgano y pueden modificarse genéticamente para modelarlos con precisión. Además de modelar tipos de tumores específicos con sus mutaciones genéticas que provocan cáncer.

Emplearon más de 6.000 compuestos

En el estudio, los investigadores establecieron un sistema automatizado de detección de fármacos basado en organoides para la forma más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), uno de los cánceres más intratables y letales. Los organoides, elaborados a partir de tejido pancreático normal de ratón, fueron diseñados para contener varios conjuntos de mutaciones que se sabe que provocan tumores de páncreas humanos. Todos los organoides contenían Kras G12D, la versión de ratón de un gen mutante que provoca cáncer y que se encuentra en la mayoría de los casos de PDAC.

Los investigadores probaron una biblioteca de más de 6.000 compuestos, incluidos medicamentos aprobados por la FDA, en los organoides, identificando varios que podrían alterar sustancialmente su crecimiento. El mejor de ellos fue el maleato de perhexilina, un fármaco más antiguo utilizado para tratar la afección cardíaca llamada angina.

Una dosis modesta del fármaco bloqueó el crecimiento de todos los organoides que contienen Kras G12D, destruyendo algunos de ellos por completo en cuestión de días, sin tener ningún impacto adverso en los organoides sanos que carecen de la mutación. El fármaco tuvo efectos similares contra organoides tumorales derivados de PDAC humanos y de ratón trasplantados a ratones, y en organoides tumorales humanos que portan otros tipos de mutación Kras.

Al comparar los patrones de actividad genética en organoides tratados y no tratados, los investigadores encontraron que el mutante Kras asociado al cáncer aumenta en gran medida la producción de colesterol en las células organoides y que el maleato de perhexilina se opone a este efecto al inhibir un factor regulador clave de la vía metabólica del colesterol llamado SREBP2.

El descubrimiento del papel del colesterol no es del todo sorprendente, ya que el colesterol es un componente esencial utilizado para producir nuevas células y un promotor de la supervivencia celular. Además, se sabe que es un importante sustentador del crecimiento maligno de algunos otros tumores, incluidos los tumores de pulmón. Ahora, los resultados sugieren que atacarlo puede ser una nueva estrategia de tratamiento eficaz contra el PDAC.

La eficacia del maleato de perhexilina en organoides humanos que albergan varias mutaciones de Kras diferentes también sugiere que la síntesis de colesterol turboalimentado puede ser un objetivo de tratamiento general en los cánceres con mutaciones de KRAS.

«Esperamos que nuestra estrategia dirigida al colesterol sea independiente de mutaciones particulares de KRAS y dificulte que los tumores tratados desarrollen resistencia», afirma el miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer, el doctor Evans.

Es poco probable que el maleato de perhexilina se utilice tal cual para el tratamiento del PDAC. Aunque todavía se prescribe como medicamento para la angina en Australia y algunos otros países, puede tener efectos secundarios graves, incluidos daño hepático y daño a los nervios periféricos, razón por la cual fue retirado de varios mercados europeos en la década de 1980 y nunca fue aprobado en Estados Unidos.

El equipo planea ir más allá. Ahora pretende utilizar maleato de perhexilina como punto de partida para el desarrollo de un fármaco PDAC candidato más refinado y como herramienta de laboratorio para estudiar la síntesis de colesterol en PDAC y otros cánceres.