Descubren un mecanismo de control de células T que podría inferir con las inmunoterapias contra el cáncer

A pesar de los grandes avances que se están llevando a cabo para frenar la propagación de las masas malignas, no todo funciona. Un grupo de científicos ha descubierto que las células asesinas naturales (NK) –un tipo de célula del sistema inmunológico– pueden alterar el efecto de las terapias contra el cáncer con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI).

Además, estos investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y del Centro Médico Universitario de Mannheim (UMM) (Alemania) han visto que este tipo de células también podría ser responsables del rápido declive de las células CAR-T terapéuticas.

El trabajo publicado en la revista Inmunología científica explica que las intervenciones en este mecanismo podrían mejorar potencialmente «la eficacia de estas inmunoterapias celulares contra el cáncer».

Las células T del sistema inmunológico son los principales actores en la defensa contra infecciones virales y células tumorales. Por otro lado, atacan el propio tejido sano del cuerpo mediante reacciones autoinmunes que pueden llegar a ser incluso mortales. Por tanto, el organismo debe mantener un estricto control sobre la actividad de las células T.

Tal y como explica el estudio recogido por Europa Press, la muy compleja regulación de la actividad de las células T intervienen «un gran número de moléculas y mensajeros».

Recientemente, los investigadores han descubierto que otro grupo de células inmunitarias contribuye al «control de la actividad de las células T». Así, comentan que las células asesinas naturales (células NK) forman parte de la inmunidad innata, es decir, la fuerza de respuesta rápida que «detecta y elimina rápidamente las células infectadas o malignas».

«Los estudios han demostrado que las células NK también pueden destruir las células T activadas y limitar así su proliferación», afirma Michael Platten, jefe del departamento del DKFZ y director de la Clínica Universitaria de Neurología de Mannheim. «Sin embargo, hasta ahora no sabíamos qué característica caracteriza a las células T como objetivo de las células NK».

Al examinar las células T activadas de donantes sanos, el equipo de Platten identificó la proteína B7H6 como una molécula de reconocimiento para los ataques de las células NK en un nuevo estudio. Las células T activadas de la sangre de pacientes con enfermedades autoinmunes, cáncer o infecciones virales exponen grandes cantidades de B7H6 en su superficie.

Los experimentos de cocultivo en la placa de cultivo mostraron que las células NK reconocen las células T activadas por su expresión de B7H6. Por el contrario, las células T cuyo gen B7H6 fue destruido con CRISPR-Cas quedaron protegidas del ataque letal de las células NK.

Al hilo, Michael Kilian, primer autor de la publicación, apunta que la eliminación de células T por parte de las células NK se desencadena «por un mecanismo intrínseco de las células T». Las células T activadas se identifican temporalmente como objetivos para la lisis celular inducida por NK. Además, añade que esto puede limitar la activación y expansión excesiva de las células T como «mecanismo de control para frenar las respuestas inmunes destructivas».

Asimismo, Patten, líder del estudio, señala que ahora se conoce una serie de moléculas denominadas puntos de control, que reducen o mejoran la activación de las células T y, por lo tanto, modulan «el curso de las reacciones inmunitarias». En este sentido, asegura que B7H6 ahora puede clasificarse como «otro punto de control inmunológico inhibidor de las células T».

La importancia de las inmunoterapias celulares

Algunas terapias contra el cáncer generalizadas con medicamentos del grupo de los inhibidores de puntos de control (ICI) se dirigen a determinadas moléculas inhibidoras de puntos de control. Activan el sistema inmunológico contra el tumor liberando los frenos inmunológicos. ¿Podría la eliminación mediada por B7H6 de células T reactivas a tumores contrarrestar el efecto de la inmunoterapia contra el cáncer con ICI?

Los investigadores probaron esto utilizando muestras de tejido de pacientes con cáncer de esófago que habían recibido terapia ICI. Aquellos pacientes que no habían respondido a ICI tenían una mayor cantidad de células NK en el tejido tumoral y, de hecho, tenían un tiempo de supervivencia libre de progresión más corto.

Las inmunoterapias celulares son cada vez más importantes en la medicina del cáncer. Por ejemplo, actualmente algunas formas de cáncer de la sangre se tratan a menudo con las llamadas células CAR-T, que están equipadas con receptores personalizados contra el cáncer. Sin embargo, el éxito de la terapia suele ser limitado, ya que el número de células terapéuticas en el cuerpo del paciente disminuye rápidamente.

Las células CAR-T terapéuticas también transportan B7H6 en la superficie celular. ¿Podrían las células NK ser responsables de la rápida disminución de su número tras el inicio de la terapia? Los experimentos con un modelo de ratón humanizado sugieren lo siguiente: si se añadían células NK durante el tratamiento de la leucemia con células CAR-T, el número de células terapéuticas disminuía, mientras que la carga tumoral aumentaba.

«El control de las células T por parte de NK tiene el potencial de interferir con diversas formas de inmunoterapia contra el cáncer. Interviniendo específicamente en este proceso, puede ser posible modular las respuestas inmunes de las células T en el futuro», explica Platten.

Así, concluye el estudio, con la ayuda de las tijeras genéticas CRISPR-Cas, los investigadores quieren proteger las células CAR-T de la eliminación por las células NK en un ensayo clínico junto con el Departamento de Hematología y Oncología del Hospital Universitario de Heidelberg y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia celular.