Se descubre cómo reviven las bacterias, lo que podría ayudar a prevenir enfermedades

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Estados Unidos) han descubierto un nuevo tipo de sensor celular que permite a las esporas bacterianas (bacterias inertes y durmientes) detectar la presencia de nutrientes en su entorno y volver rápidamente a la vida. Con ello, se podría ayudar a diseñar formas de evitar que las peligrosas esporas bacterianas permanezcan latentes durante meses, incluso años, antes de despertar de nuevo y provocar brotes, afirman.

Estos sensores funcionan como canales a través de la membrana y permanecen cerrados durante el letargo, pero se abren rápidamente cuando detectan nutrientes. Una vez abiertos, los canales permiten que los iones cargados eléctricamente fluyan a través de la membrana celular, poniendo en marcha el desprendimiento de las capas protectoras de las esporas y la activación de los procesos metabólicos tras años o incluso siglos de latencia.

«Este descubrimiento resuelve un enigma que tiene más de un siglo de antigüedad –afirma David Rudner, autor principal del estudio y catedrático de Microbiología del Instituto Blavatnik del HMS–. ¿Cómo perciben las bacterias los cambios en su entorno y actúan para salir del letargo cuando sus sistemas están casi completamente apagados dentro de una carcasa protectora?».

Para sobrevivir a condiciones ambientales adversas, algunas bacterias entran en letargo y se convierten en esporas, con los procesos biológicos en suspenso y capas de armadura protectora alrededor de la célula para protegerse de los estragos del calor extremo, la sequía, la radiación UV, los productos químicos agresivos y los antibióticos.

Desde hace más de un siglo, los científicos saben que cuando las esporas detectan nutrientes en su entorno, se despojan rápidamente de sus capas protectoras y vuelven a encender sus motores metabólicos. Aunque el sensor que les permite detectar los nutrientes se descubrió hace casi 50 años, los medios para emitir la señal de activación y la forma en que esa señal desencadena la reactivación bacteriana seguían siendo un misterio.

En la mayoría de los casos, la señalización depende de la actividad metabólica y suele implicar genes que codifican proteínas para fabricar moléculas señalizadoras específicas. Sin embargo, todos estos procesos se desactivan en el interior de una bacteria latente, lo que plantea la cuestión de cómo la señal induce a la bacteria dormida a despertarse.

En este estudio, Rudner y su equipo descubrieron que el propio sensor de nutrientes se ensambla en un conducto que vuelve a abrir la célula. En respuesta a los nutrientes, el conducto, un canal de membrana, se abre, permitiendo que los iones escapen del interior de la espora. Esto inicia una cascada de reacciones que permiten a la célula inactiva despojarse de su armadura protectora y reanudar el crecimiento.

Los científicos utilizaron múltiples vías para seguir los vericuetos del misterio y aplicaron el aprendizaje automático para identificar las interacciones entre las subunidades que componen el canal. También utilizaron técnicas de edición genética para inducir en bacterias la producción de sensores mutantes y comprobar así cómo funcionaban las predicciones informáticas en células vivas.

Una de las primeras pistas surgió cuando Yongqiang Gao, investigador del HMS en el laboratorio Rudner, realizaba una serie de experimentos con el microbio Bacillus subtilis, comúnmente encontrado en el suelo y primo de la bacteria que causa el ántrax.

Este descubrimiento resuelve un enigma que tiene más de un siglo de antigüedadDavid RudnerCatedrático de Microbiología del Instituto Blavatnik del HMS

Gao introdujo genes de otras bacterias que forman esporas en B. subtilis para explorar la idea de que las proteínas mal emparejadas producidas interferirían en la germinación. Para su sorpresa, descubrió que en algunos casos las esporas bacterianas volvían a germinar sin problemas con un conjunto de proteínas de una bacteria emparentada lejanamente.

Lior Artzi, becario postdoctoral en el laboratorio en el momento de esta investigación, ideó una explicación para el hallazgo de Gao: que el sensor fuera una especie de receptor que actúa como una compuerta cerrada hasta que detecta una señal, en este caso un nutriente como un azúcar o un aminoácido. Una vez que el sensor se une al nutriente, la puerta se abre y permite que los iones salgan de la espora.

Rudner se mostró inicialmente escéptico ante esta hipótesis porque el receptor no encajaba en el perfil, pero Artzi argumentó que el sensor podría estar formado por múltiples copias de la subunidad trabajando juntas en una estructura más compleja.

Otro postdoctorando, Jeremy Amon, uno de los primeros en utilizar AlphaFold, una herramienta de IA capaz de predecir la estructura de proteínas y complejos proteicos, también estudiaba la germinación de las esporas y estaba preparado para investigar el sensor de nutrientes.

La herramienta predijo que una subunidad receptora concreta se ensamblaba en un anillo de cinco unidades conocido como pentámero. La estructura prevista incluía un canal en el centro que podría permitir el paso de iones a través de la membrana de la espora. La predicción de la herramienta de IA era justo lo que Artzi había sospechado.

Gao, Artzi y Amon se unieron entonces para probar el modelo generado por la IA. Trabajaron en estrecha colaboración con un tercer postdoctorando, Fernando Ramírez-Guadiana, y los grupos de Andrew Kruse, profesor de química biológica y farmacología molecular del HMS, y la bióloga computacional Deborah Marks, profesora asociada de biología de sistemas del HMS.

Crearon esporas con subunidades receptoras alteradas para ampliar el canal de membrana y descubrieron que las esporas se despertaban en ausencia de señales nutritivas. Por otro lado, generaron subunidades mutantes que, según predijeron, estrecharían la abertura del canal. Estas esporas no abrieron la compuerta para liberar iones ni despertaron de la inmovilidad en presencia de abundantes nutrientes que las sacaran del letargo.

Según Rudner, comprender cómo las bacterias latentes vuelven a la vida no es sólo un rompecabezas intelectualmente tentador, sino que tiene importantes implicaciones para la salud humana. Algunas bacterias capaces de permanecer en estado de latencia profunda durante largos periodos de tiempo son patógenos peligrosos e incluso mortales: la forma blanca y pulverulenta del ántrax armificado se compone de esporas bacterianas.

Otro patógeno peligroso que forma esporas es el Clostridioides difficile, que causa diarrea y colitis potencialmente mortales. La enfermedad por C. difficile suele aparecer tras el uso de antibióticos que matan muchas bacterias intestinales pero son inútiles contra las esporas latentes. Tras el tratamiento, C. difficile despierta del letargo y puede florecer, a menudo con consecuencias catastróficas.

La erradicación de las esporas es también un reto fundamental en las plantas de procesamiento de alimentos, ya que las bacterias latentes pueden resistir la esterilización debido a su coraza protectora y a su estado de deshidratación. Si la esterilización no tiene éxito, la germinación y el crecimiento pueden causar graves enfermedades transmitidas por los alimentos y enormes pérdidas económicas.

Entender cómo las esporas detectan los nutrientes y salen rápidamente de la latencia puede permitir a los investigadores desarrollar formas de desencadenar la germinación temprana, haciendo posible la esterilización de las bacterias, o bloquear la germinación, manteniendo las bacterias atrapadas dentro de sus caparazones protectores, incapaces de crecer, reproducirse y estropear los alimentos o causar enfermedades.