Descubren que el Alzheimer se desencadena por la disminución de los niveles de una proteína

Una nueva investigación de la Universidad de Cincinnati (Estados Unidos) refuerza la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer está causada por la disminución de los niveles de una proteína específica, en contra de la teoría predominante, que se ha puesto en duda recientemente, que la relaciona con las placas amiloides.

Los investigadores, dirigidos por el doctor Alberto Espay y el doctor Andrea Sturchio, en colaboración con el Instituto Karolinska de Suecia, publican la investigación en el Journal of Alzheimer's Disease. La investigación se centra en una proteína llamada beta-amiloide, que desempeña normalmente sus funciones en el cerebro en una forma soluble, es decir, soluble en agua, pero a veces se endurece formando grumos, conocidos como placas amiloides.

Durante más de 100 años en el campo de la investigación del Alzheimer se ha defendido que estaba causado por la acumulación de placas amiloides en el cerebro. Pero Espay y sus colegas plantearon la hipótesis de que las placas son simplemente una consecuencia de la disminución de los niveles de beta amiloide soluble en el cerebro. Estos niveles disminuyen porque la proteína normal, en situaciones de estrés biológico, metabólico o infeccioso, se transforma en las anormales placas amiloides.

«La paradoja es que muchos de nosotros acumulamos placas en nuestros cerebros a medida que envejecemos y, sin embargo, muy pocos de nosotros con placas llegan a desarrollar demencia», explica Espay, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la UC, director y presidente dotado del Centro de la Familia James J. y Joan A. Gardner para la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento en el Instituto de Neurociencia Gardner de la UC y médico de la UC Health. «Sin embargo, las placas siguen siendo el centro de nuestra atención en lo que respecta al desarrollo de biomarcadores y estrategias terapéuticas», señala.

Sturchio señala que muchos estudios de investigación y ensayos clínicos a lo largo de los años han tenido como objetivo reducir las placas amiloides en el cerebro, y algunos han disminuido las placas, pero hasta el anuncio el pasado martes de un ensayo positivo de Biogen y Eisai (lecanemab), ninguno ralentizaba la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Y lo que es más importante, en apoyo de su hipótesis, en algunos ensayos clínicos que redujeron los niveles de beta amiloide soluble, los pacientes mostraron un empeoramiento de los resultados clínicos.

«Creo que ésta es probablemente la mejor prueba de que reducir el nivel de la forma soluble de la proteína puede ser tóxico --señala Sturchio, primer autor del informe e instructor adjunto de investigación en la Facultad de Medicina de la UC--. Cuando se ha hecho, los pacientes han empeorado».

Investigaciones anteriores del equipo descubrieron que, independientemente de la acumulación de placas en el cerebro, las personas con niveles altos de beta amiloide soluble eran cognitivamente normales, mientras que las que tenían niveles bajos de la proteína eran más propensas a tener deterioro cognitivo.

En el estudio actual, el equipo analizó los niveles de beta-amiloide en un subconjunto de pacientes con mutaciones que predicen una sobreexpresión de placas amiloides en el cerebro, lo que se cree que los hace más propensos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. «Uno de los apoyos más fuertes a la hipótesis de la toxicidad del amiloide se basaba en estas mutaciones», dijo Sturchio. «Estudiamos esa población porque ofrece los datos más importantes».

Descubrimos que aquellos que ya acumulaban placas en sus cerebros y que eran capaces de generar altos niveles de amiloide-beta soluble tenían un menor riesgo de evolucionar hacia la demencia en un periodo de tres años»Alberto Espay

Incluso en este grupo de pacientes que se cree que tienen el mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, los investigadores encontraron resultados similares a los del estudio de la población general. Lo que descubrimos fue que los individuos que ya acumulan placas en sus cerebros y que son capaces de generar altos niveles de amiloide-beta soluble tienen un menor riesgo de evolucionar hacia la demencia en un periodo de tres años", destaca Espay.

La investigación descubrió que con un nivel de referencia de amiloide-beta soluble en el cerebro superior a 270 picogramos por mililitro, las personas pueden seguir siendo cognitivamente normales independientemente de la cantidad de placas amiloides en sus cerebros. «Es muy lógico, si nos desprendemos de los prejuicios que hemos creado durante demasiado tiempo, que un proceso neurodegenerativo esté causado por algo que perdemos, la beta-amiloide, y no por algo que ganamos, las placas amiloides --subraya Espay--. La degeneración es un proceso de pérdida, y lo que perdemos resulta ser mucho más importante».

Sturchio apunta que la investigación avanza para estudiar si el aumento de los niveles de beta amiloide soluble en el cerebro es una terapia beneficiosa para los pacientes con Alzheimer. Por su parte, Espay advierte de que será importante asegurarse de que los niveles elevados de la proteína introducida en el cerebro no se conviertan luego en placas amiloides, ya que la versión soluble de la proteína es necesaria para el funcionamiento normal para hacer un impacto en el cerebro.

A mayor escala, los investigadores creen que una hipótesis similar de lo que causa la neurodegeneración puede aplicarse a otras enfermedades, incluyendo el Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, con investigaciones en curso en estas áreas también. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, una proteína soluble normal en el cerebro llamada alfa-sinucleína puede endurecerse en un depósito llamado cuerpo de Lewy. Los investigadores plantean la hipótesis de que el Parkinson no está causado por la agregación de cuerpos de Lewy en el cerebro, sino por una disminución de los niveles de alfa-sinucleína normal y soluble.

«Estamos defendiendo que lo que puede ser más significativo en todas las enfermedades degenerativas es la pérdida de proteínas normales en lugar de la fracción medible de proteínas anormales --afirma Espay--. El efecto neto es una pérdida y no una ganancia de proteínas, ya que el cerebro sigue encogiéndose a medida que estas enfermedades progresan».

Medicina de rescate y de precisión

Espay prevé un futuro con dos enfoques para tratar las enfermedades neurodegenerativas: la medicina de rescate y la medicina de precisión. La medicina de rescate se parece al trabajo actual, que estudia si el aumento de los niveles de proteínas clave como la beta amiloide conduce a mejores resultados. «Curiosamente, el lecanemab, el fármaco antiamiloide del que se ha informado recientemente que es beneficioso, hace algo que la mayoría de los otros tratamientos antiamiloides no hacen además de reducir el amiloide: aumenta los niveles del amiloide-beta soluble», resalta Espay.

Por otra parte, la medicina de precisión implica profundizar en la comprensión de lo que está causando la disminución de los niveles de amiloide-beta soluble en primer lugar, ya sea un virus, una toxina, una nanopartícula o un proceso biológico o genético. Si se aborda la causa raíz, no sería necesario reforzar los niveles de la proteína porque no se produciría la transformación de proteínas solubles normales en placas amiloides.

Espay apunta que la medicina de precisión tendría en cuenta el hecho de que no hay dos pacientes iguales, proporcionando tratamientos más personalizados. Los investigadores están avanzando en la medicina de precisión a través del Programa de Cohortes de Biomarcadores de Cincinnati, un proyecto cuyo objetivo es dividir las enfermedades neurodegenerativas por subtipos biológicos con el fin de hacer coincidir las terapias basadas en biomarcadores con aquellas que tienen más probabilidades de beneficiarse de ellas.