Las células cancerosas se encogen o aumentan de tamaño para resistir al tratamiento y sobrevivir

Las células cancerosas pueden encogerse o aumentar de tamaño para sobrevivir al tratamiento farmacológico o a otros retos de su entorno, según han descubierto científicos del Instituto de Investigación Oncológica de Londres (Reino Unido), publicado en la revista Science Advances.

Los investigadores combinaron tecnologías de perfiles bioquímicos con análisis matemáticos para revelar cómo los cambios genéticos conducen a diferencias en el tamaño de las células cancerosas, y cómo estos cambios podrían ser aprovechados por nuevos tratamientos.

Los autores del estudio creen que las células más pequeñas podrían ser más vulnerables a los agentes que dañan el ADN, como la quimioterapia combinada con fármacos dirigidos, mientras que las células cancerosas más grandes podrían responder mejor a la inmunoterapia.

Combinó un innovador análisis de imágenes de alta potencia con el examen del ADN y las proteínas para estudiar el control del tamaño en millones de células de cáncer de piel. El melanoma es un cáncer de piel causado por dos mutaciones genéticas diferentes: el 60 % de los casos se debe a una mutación del gen BRAF, mientras que entre el 20 % y el 30% se debe a una mutación del gen NRAS.

Los investigadores se propusieron investigar las diferencias de tamaño y forma de las células de cáncer de piel que albergan las dos mutaciones, utilizando algoritmos matemáticos para analizar enormes cantidades de datos sobre ADN y proteínas.

La principal diferencia era el tamaño de las células. Las células cancerosas con la mutación BRAF eran muy pequeñas, mientras que las células cancerosas con la mutación NRAS eran mucho más grandes. Las células NRAS resistentes a los fármacos eran incluso más grandes.

Las células más pequeñas parecen ser capaces de tolerar mayores niveles de daño en el ADN, ya que están muy concentradas en proteínas que reparan el ADN, como las proteínas PARP, BRCA1 o ATM1.

Los investigadores del ICR creen que esto podría hacerlas más vulnerables a fármacos como los inhibidores de PARP –fármacos que bloquean las proteínas responsables de reparar el daño en el ADN–, especialmente cuando se combinan con agentes que dañan el ADN, como la quimioterapia.

Por el contrario, las células cancerosas mutantes NRAS de mayor tamaño contenían daños en su ADN en lugar de repararlos, acumulando mutaciones y agrandándose. Estas células más grandes no dependían tanto de la maquinaria de reparación del ADN, por lo que el uso de quimioterapia e inhibidores de PARP contra ellas podría no ser tan eficaz.

Los científicos creen que las células más grandes podrían responder mejor a la inmunoterapia, ya que su mayor número de mutaciones podría hacerlas más extrañas al organismo. Ya están explorando esta teoría con nuevos estudios.

Según los investigadores, las mutaciones BRAF y NRAS pueden estar provocando las diferencias de tamaño celular al regular los niveles de una proteína conocida como CCND1 –que interviene en la división celular, el crecimiento y el mantenimiento del citoesqueleto– y sus interacciones con otras proteínas.

Aunque el estudio se centró en células de cáncer de piel, los investigadores sospechan que esta capacidad de cambio de tamaño y su impacto en la respuesta al tratamiento es común a múltiples tipos de cáncer. Ya han identificado mecanismos similares en el cáncer de mama y ahora investigan si los hallazgos podrían aplicarse a los cánceres de cabeza y cuello.

El descubrimiento aporta nuevos conocimientos sobre cómo el tamaño de las células cancerosas afecta a la enfermedad en general, lo que permite predecir mejor cómo responderán las personas con cáncer a los distintos tratamientos simplemente analizando el tamaño de las células.

Los fármacos existentes podrían incluso utilizarse para forzar a las células cancerosas a alcanzar el tamaño deseado antes de tratamientos como la inmunoterapia o la radioterapia, lo que podría mejorar su eficacia.

Chris Bakal, director del estudio y catedrático de Morfodinámica del Cáncer del Instituto de Investigación Oncológica de Londres, explica que han utilizado el análisis de imágenes y la proteómica «para demostrar por primera vez que determinados cambios genéticos y proteínicos conducen a un cambio controlado del tamaño de las células cancerosas. Las células cancerosas pueden encogerse o crecer para mejorar su capacidad de reparar o contener daños en el ADN, y eso a su vez puede hacerlas resistentes a ciertos tratamientos», añade.

«Creemos que nuestra investigación tiene un potencial diagnóstico real. Observando el tamaño de las células, los patólogos podrían predecir si un fármaco funcionará o si las células serán resistentes, prosigue. En el futuro, incluso podría ser posible utilizar la IA para ayudar a guiar al patólogo, haciendo una evaluación rápida sobre el tamaño de las células y, por tanto, los tratamientos que tienen más probabilidades de funcionar».

«También esperamos que nuestro descubrimiento conduzca a nuevas estrategias de tratamiento, como la creación de fármacos dirigidos a las proteínas que regulan el tamaño celular», anuncia.

Por su parte, el profesor Kristian Helin, Director Ejecutivo del Instituto de Investigación Oncológica de Londres, subraya que «este estudio establece una correlación entre las alteraciones genéticas de las células del cáncer de piel y su tamaño y abre la posibilidad de utilizar las alteraciones genéticas y el tamaño celular como biomarcadores de la respuesta del cáncer de piel a los tratamientos».

«Resulta especialmente interesante que el tamaño celular pueda ser también un biomarcador importante de la respuesta de otros tipos de cáncer, como el de mama o el de cabeza y cuello, a los tratamientos», concluye.