Encuentran la razón por la que los hombres son más vulnerables al cáncer

A medida que los hombres envejecen, algunas de sus células pierden la misma cosa que los hace machos biológicos, el cromosoma Y, y esta pérdida dificulta la capacidad del cuerpo para combatir el cáncer, según una nueva investigación de Cedars-Sinai Cancer (Estados Unidos), publicada en la revista Nature.

El estudio revela que la pérdida del cromosoma Y ayuda a las células cancerosas a eludir el sistema inmunitario del organismo. Este efecto común del proceso de envejecimiento en los hombres da lugar a un cáncer de vejiga agresivo, pero de algún modo también hace que la enfermedad sea más vulnerable, y responda mejor, a un tratamiento estándar denominado inhibidores de puntos de control inmunitario.

Basándose en sus investigaciones, el equipo está desarrollando una prueba para detectar la pérdida del cromosoma Y en los tumores con el objetivo de ayudar a los médicos a adaptar el tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitarios a los pacientes varones con cáncer de vejiga.

«Este estudio establece por primera vez una conexión nunca antes establecida entre la pérdida del cromosoma Y y la respuesta del sistema inmunitario al cáncer –afirma Dan Theodorescu, director del Centro Oncológico Cedars-Sinai, PHASE ONE Distinguished Chair y autor correspondiente de la publicación, que inició la investigación–. Descubrimos que la pérdida del cromosoma Y permite a las células del cáncer de vejiga eludir el sistema inmunitario y crecer de forma muy agresiva».

En los seres humanos, cada célula tiene normalmente un par de cromosomas sexuales; los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. En los hombres, la pérdida del cromosoma Y puede provocar la muerte. Además, en los varones la pérdida del cromosoma Y se ha observado en varios tipos de cáncer, incluido el 10 %-40 % de los cánceres de vejiga. La pérdida del cromosoma Y también se ha asociado a cardiopatías y a la enfermedad de Alzheimer.

El cromosoma Y contiene los planos de ciertos genes. Basándose en la forma en que estos genes se expresan en las células normales del revestimiento de la vejiga, los investigadores desarrollaron un sistema de puntuación para medir la pérdida del cromosoma Y en los cánceres.

A continuación, los investigadores revisaron los datos de dos grupos de hombres. Un grupo padecía cáncer de vejiga con invasión muscular y se le extirpó la vejiga, pero no se le trató con un inhibidor de puntos de control inmunitario.

El otro grupo participó en un ensayo clínico y fue tratado con un inhibidor del punto de control inmunitario. Descubrieron que los pacientes con pérdida del cromosoma Y tenían peor pronóstico en el primer grupo y tasas de supervivencia global mucho mejores en el segundo. Para determinar por qué ocurre esto, los investigadores compararon a continuación las tasas de crecimiento de células de cáncer de vejiga de ratones de laboratorio.

«Cuando se pierde el cromosoma Y, agotan las células T»

Cultivaron células cancerosas en una placa en la que las células no estaban expuestas a células inmunitarias y también en ratones a los que les faltaba un tipo de células inmunitarias denominadas células T. En ambos casos, los tumores con y sin el cromosoma Y crecieron al mismo ritmo. En ratones con el sistema inmunitario intacto, los tumores que carecían del cromosoma Y crecieron a un ritmo mucho más rápido que los tumores con el cromosoma Y intacto.

«El hecho de que sólo observemos una diferencia en la velocidad de crecimiento cuando el sistema inmunitario está en juego es la clave del efecto de 'pérdida del cromosoma Y' en el cáncer de vejiga –afirma Theodorescu–. Estos resultados implican que cuando las células pierden el cromosoma Y, agotan las células T. Y sin células T para combatir el cáncer, el tumor crece agresivamente».

Basándose en sus resultados derivados de pacientes humanos y ratones de laboratorio, Theodorescu y su equipo también concluyeron que los tumores a los que les faltaba el cromosoma Y, aunque más agresivos, también eran más vulnerables y respondían mejor a los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Esta terapia, uno de los dos principales tratamientos contra el cáncer de vejiga de que disponen actualmente los pacientes, revierte el agotamiento de las células T y permite al sistema inmunitario del organismo combatir el cáncer.

«Afortunadamente, este cáncer tan agresivo tiene un talón de Aquiles: es más sensible a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios que los cánceres con el cromosoma Y intacto», explica el doctor Hany Abdel-Hafiz, profesor asociado de Oncología del Cedars-Sinai y coautor del estudio junto con Schafer y Xingyu Chen, bioinformático investigador del Cedars-Sinai.

Datos preliminares aún no publicados muestran que la pérdida del cromosoma Y también hace que los cánceres de próstata sean más agresivos, señala Theodorescu.

«Nuestros investigadores postulan que la pérdida del cromosoma Y es una estrategia adaptativa que las células tumorales han desarrollado para evadir el sistema inmunitario y sobrevivir en múltiples órganos –destaca Shlomo Melmed, vicepresidente ejecutivo de Asuntos Académicos y decano de la Facultad de Medicina del Cedars-Sinaí–. Este emocionante avance se suma a nuestra comprensión básica de la biología del cáncer y podría tener implicaciones de gran alcance para el tratamiento del cáncer en el futuro».

Es necesario seguir trabajando para ayudar a los investigadores a comprender la conexión genética entre la pérdida del cromosoma Y y el agotamiento de las células T.

«Si pudiéramos entender esos mecanismos, podríamos prevenir el agotamiento de las células T –afirma Theodorescu–. El agotamiento de las células T puede revertirse parcialmente con inhibidores de los puntos de control, pero si pudiéramos evitar que ocurriera en primer lugar, hay mucho potencial para mejorar los resultados para los pacientes».

Aunque las mujeres no tienen cromosoma Y, Theodorescu señaló que estos hallazgos también podrían tener implicaciones para ellas. El cromosoma Y contiene un conjunto de genes relacionados, llamados genes paralelos, con el cromosoma X, y éstos podrían desempeñar un papel tanto en las mujeres como en los hombres. Se necesita más investigación para determinar cuál podría ser ese papel.

«El conocimiento de la importancia de la pérdida del cromosoma Y estimulará el debate sobre la importancia de considerar el sexo como una variable en toda investigación científica en biología humana --subraya Theodorescu--. Los nuevos conocimientos fundamentales que aportamos aquí pueden explicar por qué ciertos cánceres son peores en hombres o mujeres, y cuál es la mejor manera de tratarlos. También ilustra que el cromosoma Y hace algo más que determinar el sexo biológico humano».