Células normales (i) y células sometidas al efecto de la proteína tóxica (d)
Hallan nuevas hipótesis sobre el origen de la ELA
Los científicos de CNIO han descubierto que la acumulación de las «proteínas basura» podrían ser las causantes de esta grave enfermedad
Hay muchas enfermedades que aún no tienen un origen identificado. Una de ellas es la esclerosis lateral amiotrófica, más conocida como ELA. En España entre 4.000 y 4.500 personas sufren esta enfermedad, según los datos de la Sociedad Española de Neurología. Sin embargo, los pacientes con esta enfermedad degenerativa, donde las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos, no están amparados por ninguna ley.
En la actualidad, se desconocen sus causas y no hay un tratamiento efectivo. De hecho, las personas diagnosticadas con esta fatal enfermedad tienen un índice de supervivencia de entre tres y cinco años. A pesar de ello, un estudio publicado hoy en la revista Molecular Cell, y que recoge Sinc, ha aportado la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de la ELA es la «acumulación en las neuronas motoras de proteínas basura».
El equipo, liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha observado cómo estas proteínas no funcionales que se acumulan y que no poseen ninguna función, son ribosomales.
En este sentido, este trabajo aporta una nueva hipótesis para entender el origen de esta enfermedad. Así, sugiere que tiene un inicio similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales. Solo que, en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras.
Tal y como explica Fernández-Capetillo a Sinc, los científicos que han participado en los estudios tienen la esperanza de que este hallazgo sirva para poner encima de la mesa «un nuevo mecanismo» que ayudaría a entender los problemas moleculares detrás de patologías como la ELA, y quizás también en «un contexto más amplio del envejecimiento», señala
Asimismo, alada que, a largo plazo, les gustaría trasladar esta investigación hacia la búsqueda de «soluciones terapéuticas concretas, que estén orientadas a solucionar el problema de la acumulación de proteínas disfuncionales»
Muerte de las neuronas motoras
La mayoría de pacientes de la ELA hereditaria comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas –o péptidos– tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos.
La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN «como si fueran alquitrán», lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.
El nuevo estudio, con Oleksandra Sirozh como primera autora, muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas. Al no poder completar su ensamblaje, la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas.
«Así, los componentes de estas estructuras se van almacenando en la célula. El inconveniente añadido es que las proteínas ribosomales son muy abundantes, lo que hace que saturen los sistemas de limpieza celular y que finalmente derive en la muerte de las neuronas motoras», apunta Fernández Capetillo.
Buscar soluciones para el problema
A partir de este hallazgo, el equipo ha investigado una vía de solución. «Una vez que entendemos que el problema es la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales, hay dos soluciones obvias: reducir su producción o promover su limpieza», afirma Fernández-Capetillo.
«Nosotros hemos explorado la primera y hemos visto que limitar la producción de proteínas ribosomales alivia la toxicidad de mutaciones asociadas a la ELA, tanto en células como en animales», continúa.
Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro y comprobaron que, al producir menos «basura», la toxicidad se reduce.
No obstante, Fernández-Capetillo puntualiza a Sinc que estas conclusiones deben ser interpretadas con prudencia, puesto que de momento son estudios de biología básica y no se tienen que exponer «como un nuevo tratamiento inminente». Sí, aseguran que simplemente lo que buscan es aportar «nuevas ideas para posibles estrategias terapéuticas que no se habían explorado».
Una nueva causa de envejecimiento
Los nuevos resultados abren además un nuevo frente en un área distinta, la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal de este proceso: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.
«En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos», afirma Vanesa Lafarga, coautora del artículo.
