Descubren el porqué las mujeres pueden ser más propensas a tener Alzheimer

«Por qué las mujeres son más propensas a tener Alzheimer ha sido durante mucho tiempo un misterio, pero creo que nuestros resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que envejecen», afirma el doctor Stuart Lipton, profesor del Departamento de Medicina Molecular del Scripps Research y autor principal de un estudio publicado en Science Advances.

En dicha investigación, los científicos descubrieron que una forma especialmente dañina y químicamente modificada de una proteína inmunitaria inflamatoria llamada complemento C3 estaba presente en niveles mucho más altos en los cerebros de las mujeres que habían muerto con la enfermedad, en comparación con los hombres que habían muerto con la enfermedad. También demostraron que el estrógeno -cuya producción disminuye durante la menopausia- protege normalmente contra la creación de esta forma de complemento C3.

«Nuestros nuevos hallazgos sugieren que la modificación química de un componente del sistema del complemento contribuye al Alzheimer y podría explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente a las mujeres», afirma el doctor Stuart Lipton, neurólogo clínico en La Jolla.

La forma más común de demencia

El Alzheimer, la forma más común de demencia que se produce con el envejecimiento, afecta actualmente a unos seis millones de personas sólo en Estados Unidos. Siempre es mortal, normalmente en la década siguiente a su aparición, y no existe ningún tratamiento aprobado que pueda detener el proceso de la enfermedad, y mucho menos revertirlo. Las deficiencias de los tratamientos reflejan el hecho de que los científicos nunca han entendido del todo cómo se desarrolla el Alzheimer. Los científicos tampoco saben del todo por qué las mujeres representan casi dos tercios de los casos.

El laboratorio de Lipton estudia acontecimientos bioquímicos y moleculares que pueden subyacer a las enfermedades neurodegenerativas, como la reacción química que forma un tipo modificado de complemento C3, un proceso denominado S-nitrosilación de proteínas. Lipton y sus colegas descubrieron anteriormente esta reacción química, que se produce cuando una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une fuertemente a un átomo de azufre (S) en un bloque de aminoácidos concreto de las proteínas para formar una «proteína SNO» modificada.

El estrógeno protege específicamente el cerebro de las mujeres de la S-nitrosilación del C3

Las modificaciones de proteínas por pequeños grupos de átomos como el NO son comunes en las células y suelen activar o desactivar las funciones de una proteína diana. Por razones técnicas, la S-nitrosilación ha sido más difícil de estudiar que otras modificaciones de proteínas, pero Lipton sospecha que las «SNO-tormentas» de estas proteínas podrían ser un factor clave en el Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.

Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron métodos novedosos de detección de la S-nitrosilación para cuantificar las proteínas modificadas en 40 cerebros humanos postmortem. La mitad de los cerebros procedían de personas que habían muerto de Alzheimer y la otra mitad de personas que no habían fallecido, y cada grupo se dividió a partes iguales entre hombres y mujeres.

En estos cerebros, los científicos encontraron 1.449 proteínas diferentes que habían sido S-nitrosiladas. Entre las proteínas más frecuentemente modificadas de este modo había varias que ya se han relacionado con el Alzheimer, como el complemento C3. Sorprendentemente, los niveles de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) eran más de seis veces superiores en los cerebros femeninos con Alzheimer que en los masculinos.

«Cascada del complemento»

El sistema del complemento es una parte evolutivamente más antigua del sistema inmunitario humano. Está formado por una familia de proteínas, incluida la C3, que pueden activarse unas a otras para impulsar la inflamación en lo que se denomina «cascada del complemento». Los científicos saben desde hace más de 30 años que los cerebros con Alzheimer tienen niveles más altos de proteínas del complemento y otros marcadores de inflamación, en comparación con los cerebros neurológicamente normales.

Investigaciones más recientes han demostrado concretamente que las proteínas del complemento pueden desencadenar que las células inmunitarias residentes en el cerebro, denominadas microglía, destruyan las sinapsis, los puntos de conexión a través de los cuales las neuronas se envían señales unas a otras. Muchos investigadores sospechan ahora que este mecanismo de destrucción de sinapsis subyace, al menos en parte, al proceso de la enfermedad de Alzheimer, y se ha demostrado que la pérdida de sinapsis es un correlato significativo del deterioro cognitivo en los cerebros con Alzheimer.

El riesgo de la menopausia

Desde hace tiempo se ha demostrado que la hormona femenina estrógeno puede tener efectos protectores sobre el cerebro en determinadas condiciones; por ello, los investigadores plantearon la hipótesis de que el estrógeno protege específicamente el cerebro de las mujeres de la S-nitrosilación del C3, y que esta protección se pierde cuando los niveles de estrógeno disminuyen bruscamente con la menopausia. Los experimentos con células cerebrales humanas cultivadas corroboraron esta hipótesis, revelando que la SNO-C3 aumenta a medida que descienden los niveles de estrógeno (beta-estradiol), debido a la activación de una enzima que produce NO en las células cerebrales. Este aumento del SNO-C3 activa la destrucción microglial de las sinapsis.

Lipton y sus colegas esperan ahora realizar más experimentos con compuestos desnitrosilantes -que eliminan la modificación SNO- para ver si pueden reducir la patología en modelos animales de Alzheimer y, eventualmente, en humanos.